Στην αρχαιότητα, η Σαντορίνη ήταν γνωστή με το όνομα Στρογγύλη λόγω του κυκλικού σχήματός της, το οποίο άλλαξε δραματικά μετά την έκρηξη του ηφαιστείου το 1650 π.Χ. Κατά τη διάρκεια αυτής της καταστροφικής έκρηξης, το κεντρικό τμήμα του νησιού βυθίστηκε, σχηματίζοντας την Καλντέρα που είναι ορατή σήμερα.
Οι Φοίνικες αποκαλούσαν το νησί Καλλίστη, ενώ οι Δωριείς το έλεγαν Θήρα.
Η ονομασία “Σαντορίνη” προέκυψε τον 12ο αιώνα, όταν οι Φράγκοι την ονόμασαν «Σάντα Ιρένε» (Αγία Ειρήνη). Η μεγάλη ηφαιστειακή έκρηξη του 1650 π.Χ. θεωρείται ως ο κύριος παράγοντας που εμπόδισε την ανάπτυξη του νησιού, καθώς μέχρι τότε ακμάζε ο Μινωικός πολιτισμός. Υποστηρίζεται ότι η καταστροφή ήταν τόσο ισχυρή που σκοτείνιασε όλο το Αιγαίο και προκάλεσε καταστροφή στους πολιτισμούς της Κρήτης και της Αιγύπτου.
Το ηφαιστειακό γεγονός της Σαντορίνης παραμένει σημείο έντονου επιστημονικού ενδιαφέροντος, καθώς οι αρχαιολόγοι και οι επιστήμονες συνεχίζουν να ερευνούν τη χρονολόγησή του. Αρχικά, πιστευόταν ότι η έκρηξη συνέβη το 1450 π.Χ., αλλά πλέον υποστηρίζεται ότι συνέβη νωρίτερα, γύρω στο 1627-1600 π.Χ. Η ηφαιστειακή τέφρα που κάλυψε τη μινωική πόλη του Ακρωτηρίου και τη θάλασσα του Αιγαίου έφτασε μέχρι την Κρήτη, ενώ η έκρηξη προκάλεσε και τεράστιο τσουνάμι που έπληξε τις ακτές της Κρήτης και άλλων νησιών, προκαλώντας καταστροφές και ρύπανση της θαλάσσιας ζωής.
